Nous retrouvons Gru et sa nouvelle épouse Lucy alors qu'ils sont mis à la porte de l'Agence Vigilance de Lynx. Nouvellement nommée à la direction, la terrible Valerie De Vinci leur reproche d'avoir fait capoter la capture de la dernière menace en date pour l'humanité : le Super Méchant Balthazar Bratt. Cet ancien enfant star de la télé des années 80 est désormais libre et plus résolu que jamais à prendre sa revanche sur Hollywood. Les Minions quant à eux voient dans ce licenciement l'occasion rêvée pour Gru de reprendre enfin ses activités illicites. Mais devant sa résolution de tracer définitivement un trait sur son passé de Super Méchant, ils démissionnent et partent seuls à l'aventure. Parmi eux, seuls Jerry et Dave qui avaient raté la grève menée par Mel, le nouveau leader improvisé de la rébellion, restent auprès de la famille.