Dans cette nouvelle aventure, le capitaine Jack Sparrow se retrouve, malgré lui, en quête de la mystérieuse fontaine de jouvence. Sur son chemin, le célèbre capitaine va retrouver une ancienne conquête, Angelica : leurs liens sont-ils faits d'amour ou cette femme n'est-elle qu'une aventurière sans scrupules qui cherche à l'utiliser pour découvrir le secret de la jeunesse éternelle ? Lorsqu'elle l'oblige à embarquer à bord du Queen Anne's Revenge, le bateau du terrible pirate Barbe-Noire, Jack ne sait plus ce qu'il doit craindre le plus : le redoutable maître du bateau ou cette femme surgie de son passé…