Ecartelé entre son identité secrète de Spider-Man et sa vie d'étudiant, Peter Parker n'a pas réussi à garder celle qu'il aime, Mary Jane. Guidé par son seul sens du devoir, Peter vit désormais chacun de ses pouvoirs à la fois comme un don et comme une malédiction. La vie de Peter se complique encore lorsque surgit un nouvel ennemi : le redoutable Dr Otto Octavius. Peter doit affronter son destin et faire appel à tous ses pouvoirs afin de se battre sur tous les fronts...