Les Dutton sont confrontés à une nouvelle série de défis au début du XXe siècle, notamment la montée de l'expansion occidentale, la prohibition et la Grande Dépression.

Dans l'Ouest américain, à la fin du XIXème siècle. Liz, une jeune femme d'une vingtaine d'années, mène une vie paisible auprès de sa famille.

Herold, qui règne en maître sur la petite ville de Redemption, organise chaque année un tournoi de duels dont le vainqueur empoche 123 000 dollars. Jusqu'à présent il a toujours gagné.

Dans le sud des Etats-Unis, deux ans avant la guerre de Sécession, le docteur King Schultz, un chasseur de primes, fait l’acquisition de Django, un esclave qui peut l’aider à traquer les frères Brittl

Mexique, 1913. Un pilleur de diligences, Juan Miranda, et un Irlandais, ancien membre de l'IRA spécialiste en explosifs, John Mallory, font connaissance.

Au sud du Texas, Pike Bishop et ses hommes s'apprêtent à attaquer les bureaux de la compagnie de chemin de fer. Mais Duke Thornton et ses chasseurs de primes les attendent au tournant.